COOLna

Genetika mi tak trochu připomíná věštění z koule. Co všechno je dnes díky ní možné odhalit?
Mnohé. Na poli medicíny dokážeme odhalit nemoc u člověka, který ještě nemá žádné příznaky onemocnění, ale nemoc u něj buď již vypukla, nebo během několika let vypukne. V rámci rodiny dokážeme vysledovat riziko přenosu některých konkrétních vad a nemocí. A mnoho informací dokážeme říci i o ještě nenarozeném dítěti. Třeba z DNA embrya, které laboratorně vzniklo v rámci léčby neplodnosti metodami umělého oplodnění, lze vyčíst mnoho informací o zdraví a o případných nemocech, jež by se rozvinuly po narození, v průběhu života dítěte. To samé platí o plodu, který se vyvíjí v děloze. Prenatální screening, jehož cílem je vyloučení některých vad plodu a těhotné ho podstupují i u nás, je vlastně druh genetického testování a informace o plodu v tomto případě získáváme nejčastěji z plodové vody okolo 16. týdne těhotenství, případně odběrem choriových klků (výběžky placenty) ještě o několik týdnů dříve.

Co všechno umíte zjistit u nenarozeného dítěte?
Z embrya, ještě v době, než je v rámci léčby neplodnosti přeneseno do dělohy, by bylo možné z několika odebraných buněk zjistit až překvapivě mnoho. Kromě pohlaví třeba to, jakou bude mít barvu očí, vlasů a pleti. Dokážeme do určité míry odhadnout některé jeho fyzické rysy, třeba zda bude pravák, či levák, nebo vlohy pro sportovní výkonnost. Čistě teoreticky by bylo možné si z několika embryí vybrat takové, které by v určitých ohledech splnilo představy rodičů o vzhledu a vlohách dítěte. V praxi to však z etického ani právního hlediska možné není a tyto testy, přestože existují, se na přání nedělají, což je v pořádku. Samozřejmě u embrya dokážeme zjistit i celou řadu mutací (genetických změn), jež by vedly po narození k závažnému onemocnění, a embrya se v rámci metod umělého oplodnění na tato onemocnění testují. Kromě změn v počtu chromozomů (bývají příčinou vzniku celé řady syndromů) mohu jmenovat třeba cystickou fibrózu, kdy jsou postiženy zejména plíce, syndrom svalové dystrofie, při níž postupně dochází k ochabování svalů celého těla, ale i vlohy k nádorovým onemocněním. Těch nemocí, na které se embrya testují, je však celá řada.

Co dokážete zjistit o ještě nenarozeném dítěti, které je v děloze?
Z odběru plodové vody je možné diagnostikovat celou řadu vad a onemocnění. Běžně se v rámci prenatálního screeningu testuje riziko nejčastějších genetických syndromů s nadpočetnými chromozomy – Downova (nadbytečný je 21. chromozom), Edwardsova (nadbytečný je 18. chromozom) a Patauova (nadbytečný je 13. chromozom). Tyto syndromy nesou vážné poškození plodu, u Edwardsova a Patauova umírají děti poměrně krátce po narození. Rodiče tak mají možnost rozhodnout se ještě v začátku probíhajícího těhotenství, zda chtějí, či nechtějí podstoupit jeho ukončení. Potom máme velké množství cílených vyšetření, pokud existuje podezření na konkrétní genetickou změnu, jež by mohla vést k onemocnění. Ale je potřeba si uvědomit, že výsledky vyšetření se vždy týkají jen těch vad a poruch, na které byl plod otestován, a nevylučují vadu či onemocnění, jež v rámci vyšetření zahrnuto nebylo. Testuje se vždy s cílením na konkrétní potíže, nelze otestovat na vše. V současné době se rozvíjí neinvazivní prenatální testování, při němž lze z krve matky, ve které jsou přítomna téměř neznatelná množství DNA plodu, určit pohlaví, krevní skupinu nebo nadpočetné chromozomy u ještě nenarozeného dítěte.

Co dalšího umí genetika odhalit?
Z genomu dokážeme vyčíst i etnický původ, dokážeme určit, z jakých regionů pocházejí naši dávní předci. Dnes jsou oblíbené i „rekreační“ testy DNA od soukromých laboratoří, jež určí, zda jsme např. spíš Germáni, či Slované. Analýzou genomu jsme také přišli na to, že každý z nás v sobě má část genetické výbavy neandertálců. Těch informací je ovšem mnohem víc.

Kdybychom se drželi toho, co genetika zvládne na poli medicíny, čím bychom měli začít?
Dědičných onemocnění je celá řada a řadí se do několika skupin. Jednou z nich jsou tzv. monogenní onemocnění, způsobená mutací jednoho genu. Pokud jde o dominantní formu, kdy stačí porucha jedné kopie genu, onemocnění se předává z generace na generaci a v rodině se dá velmi dobře vystopovat, protože se často táhne celou historií rodu. U těchto onemocnění je padesátiprocentní předpoklad toho, že je od nemocného rodiče potomek zdědí. Patří sem třeba achondroplázie, tedy trpaslictví, kdy mutace vede k poškození růstu dlouhých kostí. K dalším onemocněním tohoto typu patří i familiární hypercholesterolemie, což je onemocnění, jež způsobuje špatné zpracování cholesterolu a vede k ucpávání cév. S mutací jednoho genu souvisí i tzv. autozomálně recesivní onemocnění. To vznikne tehdy, zdědí-li člověk poškozené obě kopie téhož genu, tedy když se setká mutace ze strany matky i otce, kteří ovšem sami mohou být zdraví. Sem patří řada vzácných metabolických poruch, ale také cystická fibróza, kdy se v plicích tvoří hustý hlen vedoucí k problémům s dýcháním. Zde je role lékařské genetiky zásadní, protože při zjištěné genetické příčině lze poměrně přesně stanovit riziko opakování takového onemocnění a při případném následujícím těhotenství velmi časně testovat, zda je plod geneticky v pořádku.

Veřejnosti je asi známá hemofilie, o níž se mluví jako o královské nemoci a jež se táhne historií Evropy.
Na tomto případě lze krásně ukázat, jak funguje přenašečství genetických onemocnění. Hemofilie je onemocnění, které se projevuje poruchou srážlivosti krve. Historicky nejznámější přenašečkou tohoto onemocnění byla anglická královna Viktorie. Viktorie měla se svým mužem princem Albertem celkem devět dětí. Dvě dcery Alice a Beatrice byly po matce přenašečkami genu, syn Leopold hemofilií onemocněl, ostatní děti byly zdravé a nebyly ani přenašeči onemocnění.

Proč tomu tak bylo?
U hemofilie platí, že ženy jsou většinou jen přenašečkami onemocnění a u mužů onemocnění propuká. Je to dáno tím, že mutace v genu pro faktor nezbytný pro krevní srážlivost je na pohlavním chromozomu X. Pokud se narodí dívka, která od obou rodičů zdědí „zdravý“ chromozom X, je sama zdravá a ani není přenašečkou. Pokud od matky zdědí chromozom X s mutací pro hemofilii a od otce zdravý chromozom X, pak je přenašečkou.To je právě případ královny Viktorie a jejích dvou dcer. V takovém případě zdravý chromozom X získaný od otce vyváží funkci poškozeného chromozomu získaného od matky a nemoc nepropukne, ale žena ji může předat dál svým potomkům. Problém je, pokud syn od matky zdědí mutovaný chromozom X, protože pohlavní chromozom Y získaný od otce jeho funkci nemá jak vyvážit. Nemoc se tedy projeví v plné síle a syn těchto rodičů onemocní. Ovšem pokud by syn od matky přenašečky získal nepoškozený chromozom X, pak je vše v pořádku a nemocí trpět nebude. Vzhledem k tomu, že obě dcery královny Viktorie, Alice a Beatrice, byly přenašečkami a byly z politických důvodů vyvdány do dalších zemí Evropy, se hemofilie v evropských královských rodech rozšířila. Mimo jiné i na carský dvůr do Ruska.

Z toho by však vyplývalo, že vada je přenosná vždy ze strany matky, pokud jde o vady pohlavních chromozomů.
Ale ono to tak vlastně je. Pokud je vada spojená s poškozením chromozomu X, pak ten model předávání dál v generacích je stejný jako u hemofilie. Pravděpodobnost předání onemocnění od matky přenašečky na syna je v těchto případech padesát procent, přičemž riziko je pro každého dalšího syna stejné. Otec, který hemofilií trpí, zase předává svůj jediný chromozom X s mutací všem dcerám.Tyto pravděpodobnosti nijak neklesají s množstvím narozených synů nebo dcer.

A onemocnění, na jejichž vzniku se podílí poškození více genů najednou?
Poškození více genů, které teprve společně způsobí onemocnění, tedy polygenní dědičnost, souvisí s celou řadou vrozených vad, ale i s mnoha běžnými znaky, jež rodiče předávají svým potomkům. Tyto se nepředávají z generace na generaci jednotkově jako nemoci monogenní, ale dědí se větší či menší náchylnost k onemocnění, jako je obezita, vysoký krevní tlak nebo schizofrenie. I když dochází k častějšímu výskytu v rodinách, není tak jednoduché odpovědné geny vystopovat pouhým sledováním. Zásadní roli zde totiž hrají faktory vnějšího prostředí, především životní styl, léčba, ale také míra stresu nebo socioekonomické postavení. Stejným způsobem se dědí i některé znaky, jako je např. tělesná výška. Zjednodušeně řečeno – od rodičů dostaneme každý do vínku geneticky danou jinou „startovní čáru“, ale teprve v závislosti na tom, jak se stravujeme, hýbeme, jaká máme další onemocnění, se pohybujeme buď směrem k nemoci, nebo ke zdraví.

Má organismus nějakou možnost opravy poškozeného genu? Jsou nějaké mechanismy nápravy?
Co nejvyšší přesnost při kopírování a předávání DNA z mateřské buňky na buňky dceřiné, respektive z jedné lidské generace na další generaci, je pro jedince i druh životně důležité. Proto má naštěstí naše tělo celou řadu velmi důmyslných možností, jak mutace, které se neustále objevují, efektivně opravovat. Ať už jde o drobné chemické změny, nebo velké opravy zlomených chromozomů. Pokud se oprava nevydaří a hrozilo by, že se buňka vymkne kontrole a změní se třeba na buňku nádorovou, spustí se v ní program sebedestrukce a buňka zaniká.

Co genetika a onkologie?
Celá řada onkologických onemocnění vzniká na základě dědičných dispozic. Známý je příběh Angeliny Jolie, která si v roce 2013 nechala na základě genetického vyšetření preventivně odstranit oba prsy a následně dva roky nato i vaječníky a vejcovody. Důvodem byla rakovina u její matky, babičky a tety. Angelina Jolie zdědila mutovanou alelu genu BRCA1, takže riziko, že u ní rakovina propukne, bylo takřka 90procentní. Mutace v genu BRCA1 a řadě dalších, které jsou zodpovědné za rakovinu prsu, vaječníků nebo tlustého střeva, se předávají jako prokletí rodinami po mnoho generací. Tento typ onkologického onemocnění zdaleka není jediný, který má dědičný základ. K dalším patří třeba Lynchův syndrom, jenž se projevuje vznikem zhoubných polypů v tlustém střevě ve velmi mladém věku a postihnout může i dělohu. I velká řada onkologických onemocnění krve vzniká na základě genetických dispozic.

V souvislosti s genetikou jsou zmiňovány i mitochondrie, malé součásti buněk. I ony jsou zodpovědné za některá onemocnění?
Mitochondrie mají v lidské genetice i medicíně skutečně unikátní postavení. Jednak proto, že mají vlastní DNA, jednak proto, že se předávají pouze po mateřské linii. Protože jsou mitochondrie zásadní pro výrobu energie v buňkách, je většina mitochondriálních onemocnění spojená s nervovými a svalovými obtížemi. Mezi onemocnění tohoto typu patří např. Leberova hereditární neuropatie optiku, kdy po vypuknutí nemoci během několika týdnů až měsíců dojde k rychlé ztrátě zraku.

Když víme, co konkrétní nemoc způsobuje, jsou nějaké lepší vyhlídky na léčbu?
Obecně platí, že umíme daleko více genetických onemocnění diagnostikovat než léčit. Na druhou stranu přesná identifikace mutace je často prvním krokem v cestě za cílenou terapií. Naše genetická výbava je důležitá i proto, jak reagujeme na léky nebo různé typy stravy. Proto je např. předpis některých léků vázán na genetické vyšetření.

Dají se onemocnění, jež jsou způsobená poruchou genu, léčit?
Některá se léčit dají a těch možností je několik. Jednou z možných terapií je třeba dieta v případě fenylketonurie (dědičná porucha metabolismu). Jde o onemocnění, na něž se testuje v rámci novorozeneckého screeningu ještě v porodnici. Pokud se onemocnění potvrdí, pak léčba spočívá v přísném dodržování diety bez obsahu fenylalaninu, který nemocní neumějí zpracovat. Poškozený gen tím samozřejmě neopravíme, ale zabráníme rozvoji velmi těžkého postižení. Stejně tomu je v případě relativně časté familiární hypercholesterolemie, kdy v důsledku poruchy nakládání s cholesterolem hrozí rychlý rozvoj aterosklerózy a jejích následků. U tohoto onemocnění pomáhá vedle diety podávání léků snižujících hladinu cholesterolu v krvi, nově se začínají uplatňovat i cílené preparáty potlačující aktivitu některých genů. U řady vrozených vad s genetickou příčinou je možná i léčba chirurgická – jde o různé rozštěpy rtu či patra, některé srdeční vady a podobně. Pokud se kvůli mutaci nevytváří v těle nějaká důležitá látka, kterou umíme vyrobit uměle, je někdy možné ji dlouhodobě tělu takto dodávat. No a samozřejmě nemohu opomenout samotnou genovou terapii, tedy cílenou úpravu, změnu genů.

Ačkoliv se cílené úpravy genů provádějí již dlouho, za skutečný milník lze označit vyvinutí metody CRISPR-Cas9, což jsou jakési překvapivě jednoduché, levné a přesné nůžky na DNA. Po právu za ně byly biochemičky Jennifer Doudnaová a Emmanuelle Charpentierová oceněny v roce 2020 Nobelovou cenou. Ale ať už používáme jakýkoliv nástroj, zásadní je, že se mění genetická informace tělních buněk, nikoliv vajíčka, spermie nebo embrya – to už by znamenalo překročení všech myslitelných etických i právních limitů. Vlastně bychom nejen upravovali genetickou výbavu někoho, kdo se k tomu nemá možnost vyjádřit, ale i celé linie jeho potomků. Technicky to samozřejmě možné je a právě tato relativní dostupnost vedla k tomu, že se ojedinělé případy takových zásahů již staly.

Ale zpátky ke genové terapii – většinou se používá nějaký přenašeč, například inaktivovaný virus, který člověku již není nebezpečný, aby vnesl námi připravenou genetickou informaci – třeba zdravou variantu genu – do buněk příjemce, tedy pacienta. Tak se již několik let poměrně úspěšně rozvíjí léčba spinální svalové atrofie (nemoc vedoucí k postupnému ochrnutí, pozn. red.) nebo dědičné poruchy sítnice oka. Limitující je však mj. velká finanční nákladnost takové léčby, kdy hovoříme o jednotkách až desítkách milionů korun na pacienta. Variantou používanou zejména u nádorových onemocnění je odebrání bílých krvinek T-lymfocytů pacientovi, jejich genetická úprava či přeprogramování mimo tělo, namnožení a vrácení zpět do krevního oběhu. Takto upravené T-lymfocyty jsou pak „vyzbrojeny“ pro účinný boj s rakovinou.

Technologický vývoj je zvlášť v genetice v posledních dekádách tak překotný, že především nestíháme domýšlet do všech důsledků možné dopady pokročilé diagnostiky a genové terapie, ale ani povahu a důvěrnost informací v DNA uloženou. To vyžaduje hlubokou reflexi v rámci oborů, jež běžně s genetikou nespojujeme, jako je etika, právo, sociologie, psychologie a filozofie. Pokud se toto opomene, mohli bychom se dočkat nějaké technokratické verze dystopické budoucnosti, kterou nám prozatím zprostředkují jen vědeckofantastické knihy a filmy.

profesor MUDr. Ondřej Šeda, Ph.D.